farmacologia_unid02_resumo

Fundamentos de Farmacologia

Introdução à Farmacocinética

A farmacocinética é o estudo do que o organismo faz com o fármaco. Ela abrange as etapas de Absorção, Distribuição, Metabolismo (ou Biotransformação) e Eliminação (ADME). Essas etapas determinam a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação de um medicamento.

Importância dos Estudos Farmacocinéticos

  • Permitem prever a via de administração ideal para obter a melhor resposta terapêutica.
  • Auxiliam na prevenção de efeitos adversos relacionados à via de administração.
  • Permitem a elaboração e otimização de regimes terapêuticos, incluindo:
    • Via de administração.
    • Quantidade e frequência das doses.
    • Duração do tratamento.
    • Redução de efeitos tóxicos.

Formas Farmacêuticas e Vias de Administração

As formas farmacêuticas (comprimido, cápsula, xarope, injetável, etc.) e as vias de administração (oral, intramuscular, intravenosa, etc.) são cruciais, pois influenciam diretamente a farmacocinética do medicamento. Elas afetam a velocidade e a eficiência com que o fármaco chega ao seu local de ação, minimizando a toxicidade.

Formas Farmacêuticas Orais e Liberação do Princípio Ativo

A liberação do princípio ativo de diferentes formas farmacêuticas administradas por via oral varia:

  • Comprimidos/Cápsulas (sem tratamento): Liberação do princípio ativo no estômago.
  • Comprimidos com Revestimento Entérico: Liberação do fármaco na primeira porção do duodeno.
  • Comprimidos de Liberação Controlada: Liberação do fármaco ao longo de todo o trato gastrointestinal.
  • Formulações Líquidas (Soluções): O fármaco já está disponível para absorção imediatamente após a administração.

Vias de Administração Principais

  1. Enteral:
    • Oral: Via mais comum, segura, conveniente e econômica. A absorção é variável e pode ser afetada por fatores do fármaco, pH local, área de absorção, alimentos, etc. Pode ocorrer biotransformação antes da absorção sistêmica (efeito de primeira passagem).
    • Sublingual: Absorção direta e rápida, evitando o efeito de primeira passagem. O pH neutro da saliva ajuda na estabilidade do fármaco.
    • Retal: Absorção variável, evita parcialmente o efeito de primeira passagem. Útil para pacientes com vômitos ou comatosos.
  2. Parenteral: Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica, evitando barreiras orgânicas.
    • Intravenosa (IV): Absorção imediata (100% de biodisponibilidade). Ideal para altas doses, substâncias irritantes e emergências. Permite titulação da dose. Injeção em bolus pode causar efeitos adversos. Requer técnica asséptica rigorosa.
    • Intramuscular (IM): Inserção da agulha em ângulo de 90°. Adequada para volumes moderados e veículos oleosos. Liberação pode ser imediata (soluções aquosas) ou lenta (preparações de depósito). Pode ser doloroso e causar hemorragia.
    • Subcutânea (SC): Inserção da agulha em ângulo de 45°. Adequada para fármacos de liberação lenta e volumes menores. Preferível para autoadministração. Pode causar dor e necrose se o fármaco for irritante.
    • Intradérmica (ID): Ângulo de 10° a 15°. Usada principalmente para testes de sensibilidade.
  3. Tópica: Usada para efeito localizado.
    • Cutânea: Absorção sistêmica mínima, mas pode ocorrer irritação e alergias.
    • Respiratória (Inalatória): Absorção rápida, ideal para gases. Eficaz para problemas respiratórios.
    • Conjuntival: Uso nos olhos.
    • Geniturinária: Uso no trato geniturinário.

Etapas da Farmacocinética (ADME)

Absorção

É a transferência do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente, das características químicas do fármaco e da via de administração.

Biodisponibilidade

A fração biodisponível é a quantidade de fármaco que chega à circulação sanguínea após a absorção e está pronta para ser distribuída.

  • Via Intravenosa (IV): Biodisponibilidade = 100%.
  • Via Oral: Biodisponibilidade varia (ex: 40-50%).

Fatores que Influenciam a Absorção Oral

  • Área disponível para absorção: Intestino tem maior área que o estômago.
  • Fluxo sanguíneo local: Intestino tem maior fluxo.
  • Estado físico do fármaco: Solução, suspensão ou sólido.
  • Hidrossolubilidade e Lipossolubilidade: Fármacos lipossolúveis (não ionizados) atravessam membranas lipídicas mais facilmente.
  • Concentração do fármaco no local de absorção.
  • Presença de alimentos no estômago: Pode interferir ou facilitar a absorção. Alguns anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) devem ser tomados com o estômago cheio para minimizar irritação. Ferro é melhor absorvido com frutas cítricas. Tiroxina é melhor absorvida em jejum.
  • pH do meio e pKa do fármaco (Partição pelo pH):
    • Ácidos fracos (HA) são melhor absorvidos em pH ácido (estômago) onde estão na forma não ionizada (HA). Em pH básico (intestino), ionizam-se (A⁻) e são menos absorvidos.
    • Bases fracas (B) são melhor absorvidas em pH básico (intestino) onde estão na forma não ionizada (B). Em pH ácido (estômago), ionizam-se (BH⁺) e são menos absorvidos.
    • A Equação de Henderson-Hasselbalch permite calcular a proporção de formas ionizadas e não ionizadas:
      • Para um ácido fraco (AH): pKa = pH + log10([AH]/[A⁻]).
      • Para uma base fraca (B): pKa = pH + log10([B]/[BH⁺]).
  • Transporte de membrana:
    • Difusão Passiva: Movimento através da membrana lipídica, mais eficiente para fármacos lipossolúveis e não ionizados.
    • Transporte Paracelular: Movimento através de junções entre as células.
    • Difusão Facilitada: Necessita de um transportador, mas não gasta energia.
    • Transporte Ativo: Necessita de um transportador e gasta energia.
  • Efeito de Primeira Passagem: Fármacos administrados por via oral passam pelo fígado (circulação portal) antes de atingir a circulação sistêmica. Se forem extensamente biotransformados no fígado ou na parede intestinal, sua biodisponibilidade oral diminui. Exemplos: Nitroglicerina é administrada sublingual para evitar isso. Benzilpenicilina tem melhor biodisponibilidade IM devido à instabilidade no pH gástrico. Insulina é destruída no TGI, sendo administrada subcutaneamente.
  • Fatores relacionados à formulação: Tamanho da partícula, tipo de sal, revestimento, excipientes.
  • Transportadores específicos: Como a glicoproteína P, que pode ejetar fármacos para fora das células, diminuindo a absorção.

Distribuição

Após a absorção, o fármaco é distribuído pela corrente sanguínea para os tecidos e líquidos corporais.

Fatores que Influenciam a Distribuição

  • Fluxo sanguíneo dos tecidos: Órgãos bem vascularizados (cérebro, coração, rins) recebem o fármaco mais rapidamente. Órgãos com baixo fluxo (pele, músculo, tecido adiposo) recebem o fármaco mais lentamente.
  • Lipossolubilidade do fármaco: Fármacos lipossolúveis difundem-se mais facilmente para tecidos como o adiposo.
  • Permeabilidade dos capilares:
    • Barreira Hematoencefálica (BHE): Capilares contínuos no cérebro. Fármacos lipossolúveis ou que utilizam transportadores específicos atravessam. Fármacos ionizados ou polares têm dificuldade.
    • Placenta: Permeabilidade menos seletiva, risco para o feto.
    • Fígado e Baço: Capilares descontínuos permitem a passagem de moléculas maiores.
  • Ligação a proteínas plasmáticas: Fármacos se ligam a proteínas como albumina. A forma livre é a que pode distribuir-se e exercer efeito. Alta ligação a proteínas plasmáticas pode diminuir a distribuição tecidual.
  • Ligação a proteínas teciduais: Fármacos podem se ligar a componentes celulares dos tecidos, acumulando-se e prolongando a ação ou causando toxicidade local.
  • Volume de Distribuição Aparente (Vd):
    • É um volume hipotético que representa o volume de líquido necessário para conter a quantidade total de fármaco no corpo, na mesma concentração que a encontrada no plasma.
    • Fórmula: Vd = Dose Administrada (DA) / Concentração Plasmática (Cp).
    • Um Vd elevado indica que o fármaco se distribui amplamente para os tecidos fora do plasma.
    • Influencia a meia-vida do fármaco (t₁/₂). Um Vd elevado geralmente resulta em uma meia-vida mais longa.
    • Pode variar com idade, sexo, composição corporal e doenças.
    • Dose de Ataque (DA): Usada para atingir rapidamente uma concentração plasmática terapêutica. Calculada por: DA = Vd × Cp desejada.

Metabolismo (Biotransformação)

É a conversão de fármacos em outras moléculas (metabólitos), geralmente para torná-los mais hidrossolúveis e facilitar sua eliminação. O principal local é o fígado, mas pode ocorrer em outros órgãos (TGI, pulmões, rins, etc.).

Fases do Metabolismo

  1. Reações de Fase I: Introduzem ou expõem grupos funcionais polares (ex: -OH, -NH₂, -SH) através de reações de oxidação, redução ou hidrólise. O sistema Citocromo P450 (CYP) é crucial. Podem gerar metabólitos ativos, inativos ou com atividade modificada.
  2. Reações de Fase II (Conjugação): O fármaco ou o metabólito da Fase I é conjugado com uma molécula endógena (ácido glicurônico, sulfato, acetato, aminoácido) para formar um composto polar e hidrossolúvel, pronto para excreção.

Fatores que Afetam o Metabolismo

  • Enzimas Citocromo P450 (CYP): Múltiplas isoformas (ex: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) metabolizam diversos fármacos. Existe variabilidade genética (polimorfismo) que afeta a atividade enzimática e a resposta ao fármaco.
  • Pró-fármacos: Fármacos inativos que se tornam ativos após biotransformação (ex: clopidogrel é ativado pelo CYP2C19).
  • Indução Enzimática: Alguns fármacos aumentam a atividade de enzimas hepáticas, acelerando o metabolismo de outros fármacos, diminuindo sua eficácia (ex: vacinação inadequada de imunossupressores, perda de eficácia de contraceptivos orais).
  • Inibição Enzimática: Alguns fármacos diminuem a atividade de enzimas hepáticas, aumentando a concentração plasmática de outros fármacos, elevando o risco de toxicidade (ex: omeprazol inibe CYP e aumenta concentração de varfarina).

Eliminação

É a remoção do fármaco e seus metabólitos do organismo. A principal via é a renal (urina), mas também pode ocorrer via biliar (fezes), pulmonar (exalação), sudorípara, salivar e lacteal.

  • Excreção Renal: Filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular. Fármacos hidrossolúveis são mais facilmente excretados.
  • Metabolismo: Torna fármacos lipossolúveis em hidrossolúveis, facilitando a excreção renal. Sem biotransformação adequada, fármacos lipossolúveis podem ser reabsorvidos no néfron, prolongando sua ação.

Exemplo de Cálculo: Absorção e pH

Problema: Um paciente deverá receber como medicação o ácido acetilsalicílico (AAS), entretanto há uma grande dúvida: o AAS será melhor absorvido em um meio de pH= 1,5 (estômago) ou em um meio de pH tamponado de valor 7,5 (intestino)? Dado: pKa do AAS é igual a 3,5.

Solução: Utilizaremos a Equação de Henderson-Hasselbalch para verificar a concentração de formas ionizadas e não ionizadas em cada local. O AAS é um ácido fraco.

Equação de Henderson-Hasselbalch para um ácido fraco (AH):

pKa = pH + log10([A⁻]/[AH])

Onde:

  • [A⁻] representa a forma ionizada (não permeável).
  • [AH] representa a forma não ionizada (permeável).

Cálculo no Estômago (pH = 1,5)

  1. Rearranjando a equação para encontrar a relação entre as formas ionizada e não ionizada:

    log10([AH]/[A⁻]) = pKa − pH

    log10([AH]/[A⁻]) = 3,5 − 1,5

    log10([AH]/[A⁻]) = 2,0

  2. Para encontrar a razão, elevamos 10 à potência de ambos os lados:

    [A⁻]/[AH] = 10²,⁰

    [A⁻]/[AH] = 100

  3. Isso significa que para cada 100 moléculas de AAS na forma não ionizada ([AH]), haverá 1 molécula na forma ionizada ([A⁻]). Ou, para cada 101 moléculas totais, 100 são não ionizadas e 1 é ionizada. A grande maioria do AAS está na forma não ionizada, o que favorece a absorção no estômago.

Cálculo no Intestino (pH = 7,5)

  1. Rearranjando a equação:

    log10([AH]/[A⁻]) = pKa − pH

    log10([AH]/[A⁻]) = 3,5 − 7,5

    log10([AH]/[A⁻]) = −4,0

  2. Para encontrar a razão:

    [A⁻]/[AH] = 10⁻⁴,⁰

    [A⁻]/[AH] = 0,0001

  3. Isso significa que para cada 1 molécula de AAS na forma não ionizada ([AH]), haverá 0,0001 moléculas na forma ionizada ([A⁻]). Ou, para cada 1,0001 moléculas totais, 1 é não ionizada e 0,0001 é ionizada. A grande maioria do AAS está na forma ionizada, o que desfavorece a absorção no intestino.

Conclusão: O AAS, sendo um ácido fraco, será melhor absorvido no estômago (pH = 1,5) onde a maior parte se encontra na forma não ionizada e lipossolúvel, capaz de atravessar as membranas celulares lipídicas.

Exemplo de Cálculo: Dose de Ataque

Problema: Deseja-se verificar, se para um paciente de 100 kg de peso corpóreo, uma dose de ataque (DA) igual a 1500 mg de paracetamol é efetiva ou tóxica.

Dados

  • Vd = 67 L/70 kg
  • Concentração plasmática efetiva ou terapêutica (Cp) = 10 a 20 mg/L.
  • Concentração plasmática tóxica (Cp) = > 300 mg/L.

Solução

  1. Ajustar o Volume de Distribuição (Vd) para o peso do paciente: O Vd é dado por 67 L para cada 70 kg. Para um paciente de 100 kg, o Vd será:

    Vd(paciente) = (67 L / 70 kg) × 100 kg

    Vd(paciente) ≈ 95,71 L

  2. Calcular a Dose de Ataque (DA) para atingir a concentração terapêutica: A fórmula da dose de ataque é DA = Vd × Cp. Vamos calcular para o limite superior da faixa terapêutica (Cp = 20 mg/L) para ter uma ideia da dose necessária.

    DA(terapêutica) = 95,71 L × 20 mg/L

    DA(terapêutica) ≈ 1914,2 mg

    Para atingir a concentração mínima terapêutica (Cp = 10 mg/L):

    DA(mínima terapêutica) = 95,71 L × 10 mg/L

    DA(mínima terapêutica) ≈ 957,1 mg

    Portanto, para manter uma concentração terapêutica, a dose de ataque estaria na faixa de aproximadamente 957 mg a 1914 mg.

  3. Calcular a Dose de Ataque (DA) para atingir a concentração tóxica: Vamos calcular a dose de ataque necessária para atingir a concentração tóxica (Cp = 300 mg/L).

    DA(tóxica) = 95,71 L × 300 mg/L

    DA(tóxica) ≈ 28713 mg

Análise

  • A dose de ataque de 1500 mg administrada ao paciente está dentro da faixa calculada para atingir uma concentração terapêutica (entre 957 mg e 1914 mg).
  • A dose de ataque de 1500 mg está muito abaixo da dose necessária para atingir uma concentração tóxica (aproximadamente 28713 mg).

Conclusão: Uma dose de ataque de 1500 mg de paracetamol para um paciente de 100 kg, com base nos dados de Vd e concentrações terapêutica/tóxica fornecidos, é provável que seja efetiva e não tóxica.