💊 Farmacocinética II: como o fármaco sai do corpo, quando vira tóxico e como se dosa
A excreção (principalmente renal) encerra a ação do fármaco e explica interações, manobras de pH urinário e toxicidade. A unidade fecha com efeitos adversos x tóxicos, alergias, antídotos e Farmacometria (PK/PD).
🚰 Vias de excreção e função renal (néfron e clearance)▶
Vias de eliminação
- Rim = órgão mais importante para excreção de fármacos e metabólitos
- Fezes: fármacos orais não absorvidos; também metabólitos pela bile
- Leite materno: pode causar efeito indesejável no lactante
- Pulmões: fármacos voláteis
- Papel menor: salivar, sudorípara, lacrimal e nasal
Ponto de prova: rim = principal via; pulmão = voláteis; fezes = não absorvidos (+ bile).
Néfron e irrigação
- Néfron = unidade funcional do rim: região glomerular (Cápsula de Bowman), túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor
- Sangue chega pela arteríola aferente → filtração no glomérulo
- Túbulos e ducto coletor: secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva
- ~20% do plasma é filtrado; os outros 80% seguem pela arteríola eferente → capilares peritubulares (secreção proximal ativa)
Depuração (Clearance) renal
- Quantifica quantidade e velocidade de eliminação renal do fármaco
- Fórmula: CLren = (Cu × Vu) / Cp
- Cu = concentração urinária · Vu = velocidade do fluxo urinário · Cp = concentração plasmática
- Posologia e dose dependem muito da função renal (filtração + secreção + reabsorção)
Ponto de prova: Cu e Vu no numerador; Cp no denominador. Ex.: Cu 3, Vu 2, Cp 10 → CL = 6/10 = 0,6.
Pegadinha: não confundir com 3×2 = 6 (esquecer de dividir por Cp) nem com 2,0 (o próprio Vu).
Penicilina + probenecida (exemplo clássico)
A indústria associa penicilinas a probenecida (uricosúrico): ambas usam o transportador OAT; a probenecida compete e reduz a secreção tubular da penicilina, aumentando sua permanência na circulação e a eficácia.
🧠 Questionário — Vias de excreção e função renal (5 perguntas)
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🔬 Filtração, secreção, reabsorção e manipulação do pH urinário▶
1) Filtração glomerular
- Só passa a fração não ligada a proteínas (ex.: albumina) pelos microporos da Cápsula de Bowman
- Extensão da filtração ∝ taxa de filtração glomerular × fração livre
- Ex.: ligação de 95% à albumina → só 5% no filtrado
- Capilares permitem passagem de moléculas < 20.000 Da; albumina (68.000 Da) é retida
- Lipossolubilidade, ionização e pH não influenciam a passagem ao filtrado
Pegadinha: o pH e a ionização importam na reabsorção, não na filtração.
2) Secreção tubular ativa (túbulo proximal)
- Capilares peritubulares → lúmen tubular, por 2 sistemas independentes e pouco seletivos
- OAT: fármacos ácidos (forma aniônica) · OCT: bases orgânicas (forma catiônica protonada)
- ≥80% do fármaco que chega ao rim é apresentado ao transportador → mecanismo mais efetivo, mesmo com forte ligação a proteínas
| OAT (ácidos) | OCT (bases) |
|---|---|
| Ác. p-amino-hipúrico, furosemida, conjugados (glicurônico, glicina, sulfato), indometacina, metotrexato, penicilina, probenecida, diuréticos tiazídicos, ácido úrico | Amilorida, dopamina, histamina, mepacrina, morfina, petidina, amônio quaternário, quinina, serotonina (5-HT), triantereno |
Ponto de prova: transportadores não seletivos → interações entre fármacos que usam o mesmo sistema.
3) Reabsorção tubular e pH urinário
- Ocorre mais no túbulo distal (grande superfície luminal e muitas mitocôndrias)
- Depende de pKa, coeficiente de partição óleo/água, afinidade a proteínas e pH urinário
- Forma não ionizada = melhor reabsorvida; para excretar, a molécula deve estar ionizada
| Fármaco | Manobra | Exemplo |
|---|---|---|
| Ácido fraco | Alcalinizar a urina | Fenobarbital → bicarbonato |
| Base fraca | Acidificar a urina | Anfetamina/metanfetamina → NH₄Cl |
Pegadinha: não é "ácido com ácido": ácido fraco precisa de urina alcalina. Regra: o oposto do caráter do fármaco.
Interações na excreção renal
Podem ocorrer por: afinidade a proteínas plasmáticas (altera a filtração), inibição da secreção tubular e alteração do fluxo/pH urinário.
🧠 Questionário — Filtração, secreção, reabsorção e pH (5 perguntas)
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🥛 Excreção biliar, leite materno e outras vias▶
Bile e circulação êntero-hepática
- Fígado transfere fármacos à bile por transportadores (cátions/ânions) semelhantes aos renais, ou por conjugação com ácido glicurônico
- No intestino, bactérias hidrolisam o glicuronídeo, liberando o fármaco ativo
- Fármaco reabsorvido → circulação êntero-hepática (reservatório, prolonga a ação)
- O que não é hidrolisado sai nas fezes
Leite materno
- Leite é mais ácido que o plasma → bases fracas se concentram no leite; ácidos fracos ficam em baixa concentração
- Não eletrolíticos (ex.: etanol) atingem a mesma concentração do plasma, independente do pH
Ponto de prova: leite ácido (pH 6,6 no exercício) × plasma (~7,4) → base fraca = maior risco ao lactente.
Resumo comparativo das vias
| Via | Destaque |
|---|---|
| Renal | Principal; filtração + secreção + reabsorção |
| Biliar/fecal | Conjugados; circulação êntero-hepática |
| Pulmonar | Voláteis |
| Leite | Toxicidade ao lactente |
| Suor, saliva, lágrimas, nasal | Papel pequeno |
🧠 Questionário — Bile, leite e outras vias (5 perguntas)
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☠️ Efeitos adversos, tóxicos, alergias e antídotos▶
Espectro dos efeitos dos fármacos
- Desejáveis × Indesejáveis → não prejudiciais (adversos/colaterais) ou prejudiciais (tóxicos: farmacológicos, patológicos, genotóxicos)
- Adversos/colaterais: previsíveis, ligados ao mecanismo geral. Ex.: n-butil-escopolamina → xerostomia (incomoda, não é deletéria)
- Tóxicos: relacionados a dose elevada e tempo de exposição
- IT (Índice Terapêutico) e MS (Margem de Segurança) vêm de DE e DL; IT e MS altos = menor chance de intoxicação
Tipos de efeito tóxico
| Tipo | Característica | Exemplo |
|---|---|---|
| Farmacológico | Dose acima da terapêutica (dose-dependente) ou uso prolongado | Barbitúricos (ansiedade↓ → sedação → sonolência → coma); discinesia tardia por antipsicóticos |
| Patológico | Dano celular irreversível | Paracetamol em dose alta → NAPQI hepatotóxico |
| Genotóxico | Lesão do DNA (mutagenicidade/carcinogenicidade); irreversível | Quimioterápicos, radiações ionizantes |
Ponto de prova: antídotos/antagonistas podem bloquear efeitos farmacológicos e patológicos; o genotóxico, uma vez ocorrido, é irreversível.
Paracetamol e NAPQI
Dose terapêutica: sulfato e glicuronídeo. Via CYP → NAPQI (intermediário tóxico); neutralizado pela glutationa (→ ácido mercaptúrico). Com dose alta, a glutationa se esgota e NAPQI liga-se a macromoléculas celulares nucleofílicas → morte celular (necrose hepática).
Reações alérgicas (Gell e Coombs)
Alergia = reação adversa imunomediada: fármaco (ou metabólito) + proteínas endógenas → complexo antigênico → anticorpos; na reexposição, antígeno-anticorpo. Representam ~1/3 das RAMs; raras, mas de alta morbimortalidade.
| Tipo | Nome | Exemplos | Mediadores |
|---|---|---|---|
| I | Imediata/anafilática | Anafilaxia, asma, urticária, dermatite atópica | IgE |
| II | Citolítica (anticorpos) | Anemia hemolítica autoimune, Goodpasture, eritroblastose fetal | IgG/IgM + complemento |
| III | Imunocomplexos | Doença do soro, Arthus, nefrite lúpica | IgG + complemento |
| IV | Tardia | Rejeição de transplante, dermatite de contato, tuberculose | Linfócitos T, macrófagos, histiócitos |
Antídotos (Quadro 2)
| Estratégia | Exemplo |
|---|---|
| Antagonismo da ação tóxica | Atropina (antagonista muscarínico) na intoxicação por anticolinesterásicos |
| Remover estresse oxidativo | N-acetilcisteína substitui a glutationa no paracetamol |
| Alvo alternativo | Cianeto: nitrito de sódio (metemoglobina → cianometemoglobina) e tiossulfato de sódio (tiocianato, excretado na urina) |
| Diminuir ativação metabólica | Fomepizol inibe álcool-desidrogenase → menos ácido fórmico (metanol) |
| Restabelecer alvo alterado | Pralidoxima reativa a acetilcolinesterase (organofosforados) |
| Quelantes | Dimercaprol (mercúrio, arsênico); EDTA cálcico (chumbo); complexo excretado na urina |
Pegadinha: quelantes não são específicos (podem quelar zinco) e têm efeitos adversos próprios; só se usam quando o benefício supera o risco. Fomepizol é do metanol, não do paracetamol.
🧠 Questionário — Efeitos tóxicos, alergias e antídotos (5 perguntas)
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📐 Farmacometria (PK/PD) e exercícios da unidade▶
Conceitos de Farmacometria
- Ramo da farmacologia que define quanto e com que frequência administrar, e permite avaliar e comparar segurança e eficácia
- PK (dose-concentração): absorção, distribuição, eliminação · PD (concentração-efeito): resposta máxima e sensibilidade (Unidade 4)
- A concentração liga PK e PD; a meta é efeito terapêutico sem toxicidade
- Pré-clínica: curvas dose-resposta; clínica: ensaios comparativos, randomizados e duplo-cegos
- Variação individual (fenotípica/funcional) condiciona o intervalo de dose
- Monte Carlo: simulação por software que expande a amostra e prevê o alvo terapêutico
| Faixa | Efeito |
|---|---|
| Supraterapêutica | Tóxico |
| Terapêutica | Desejado |
| Subterapêutica | Sem efeito |
Exercícios resolvidos
- Cloreto de amônio (ác. fraco) na metanfetamina (base fraca): acidifica a urina, protona/ioniza o fármaco, reduz a reabsorção e aumenta a excreção renal.
- Lactação: leite (pH 6,6) é mais ácido que o plasma → prescrever a base fraca (pKa 4,6) concentraria mais no leite; o ácido fraco ficaria em baixa concentração.
- Clearance: (3 × 2)/10 = 0,6 → alternativa c.
- Antídoto do paracetamol: acetilcisteína → c.
- Farmacometria: I e II verdadeiras e II justifica I → a.
🧠 Questionário — Farmacometria e PK/PD (5 perguntas)
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🎯 Ficha-resumo (30s antes da prova)
- Rim = principal via. CLren = (Cu × Vu)/Cp. ~20% filtrado; 80% segue à arteríola eferente.
- Filtração: só fração livre; <20.000 Da; albumina 68.000 Da retida; pH/lipossolubilidade não influenciam.
- Secreção ativa proximal: OAT (ácidos) e OCT (bases), não seletivos → interações (penicilina + probenecida).
- Reabsorção no túbulo distal; não ionizado = reabsorvido. Ácido fraco → alcalinizar (bicarbonato); base fraca → acidificar (NH₄Cl).
- Bile: glicuronídeo hidrolisado por bactérias → circulação êntero-hepática prolonga a ação.
- Leite mais ácido → bases fracas concentram; etanol = mesma concentração do plasma.
- Adverso = previsível, não deletério; tóxico = dose/tempo. Tipos: farmacológico, patológico, genotóxico (irreversível).
- Paracetamol → NAPQI → antídoto N-acetilcisteína. Metanol → fomepizol. Organofosforado → atropina + pralidoxima. Cianeto → nitrito + tiossulfato. Metais → dimercaprol/EDTA.
- Alergia: I (IgE), II (IgG/IgM + C'), III (imunocomplexos), IV (tardia, linfócitos T).
- Farmacometria = PK (dose-concentração) + PD (concentração-efeito); IT e MS altos = mais seguro.
📖 Glossário rápido
Antídoto — substância que bloqueia ou reverte um efeito tóxico
Atropina — antagonista muscarínico, antídoto de anticolinesterásicos
Circulação êntero-hepática — reabsorção intestinal do fármaco liberado da bile
Clearance (CLren) — velocidade de eliminação renal; Cu×Vu/Cp
Cu / Vu / Cp — conc. urinária / fluxo urinário / conc. plasmática
DE / DL — dose efetiva / dose letal
Discinesia tardia — efeito tóxico de antipsicóticos por tempo de uso
Efeito adverso (colateral) — previsível, não prejudicial
Efeito genotóxico — lesão do DNA, irreversível
EDTA cálcico — quelante usado no chumbo
Farmacodinâmica (PD) — relação concentração-efeito
Farmacocinética (PK) — relação dose-concentração
Farmacometria — define dose e frequência com PK/PD
Fomepizol — inibe álcool-desidrogenase; antídoto do metanol
Glicuronídeo — conjugado do ácido glicurônico, excretado pela bile
Glutationa — neutraliza o NAPQI
Índice Terapêutico (IT) — razão entre DL e DE; maior = mais seguro
Margem de Segurança (MS) — distância entre dose efetiva e letal
Metemoglobina — liga cianeto, formando cianometemoglobina
Monte Carlo — simulação de resultados terapêuticos por software
N-acetilcisteína — antídoto do paracetamol
NAPQI — metabólito hepatotóxico do paracetamol
Néfron — unidade funcional do rim
OAT — transportador de fármacos ácidos
OCT — transportador de fármacos básicos
Pralidoxima — reativa a acetilcolinesterase
Probenecida — uricosúrico que reduz a secreção de penicilina
Quelantes — ligam metais; complexo excretado na urina
Reabsorção tubular — retorno passivo de fármaco não ionizado ao sangue
Secreção tubular ativa — transporte ao lúmen tubular via OAT/OCT
Tiossulfato de sódio — converte cianeto em tiocianato
Xerostomia — boca seca; efeito colateral da n-butil-escopolamina