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Neurofarmacologia do Sistema Nervoso Autônomo

Introdução ao Sistema Nervoso Autônomo (SNA)

O Sistema Nervoso Autônomo (SNA), também conhecido como sistema nervoso vegetativo ou visceral, é responsável pelo controle involuntário de funções vitais do organismo. Ele atua sobre órgãos, tecidos e glândulas, regulando funções como digestão, débito cardíaco, fluxo sanguíneo e secreções glandulares, sem a necessidade de controle consciente.

Divisões do Sistema Nervoso

O sistema nervoso é amplamente dividido em:

  • Sistema Nervoso Central (SNC): Compreende o cérebro e a medula espinhal.
  • Sistema Nervoso Periférico (SNP): Inclui todos os neurônios fora do SNC.

O SNP é subdividido em:

  • Divisão Eferente: Transporta sinais do SNC para a periferia. Esta divisão se subdivide em:
    • Sistema Somático: Controla funções voluntárias, como a contração dos músculos esqueléticos.
    • Sistema Nervoso Autônomo (SNA): Regula funções corporais vitais de forma involuntária.
  • Divisão Aferente: Traz informações da periferia para o SNC.

Divisões do SNA

O SNA é composto por três divisões principais:

  1. Sistema Nervoso Simpático: Geralmente associado a respostas de "luta ou fuga", preparando o corpo para situações de estresse.
  2. Sistema Nervoso Parassimpático: Geralmente associado a ações de "repouso e digestão", promovendo a conservação de energia.
  3. Sistema Nervoso Entérico: Localizado no trato gastrointestinal (TGI), pâncreas e vesícula biliar, controla a motilidade, secreções e microcirculação do TGI de forma independente, mas modulado pelo simpático e parassimpático.

Nesta unidade, o foco será na farmacologia dos sistemas simpático e parassimpático.

Anatomia e Fisiologia das Divisões Simpática e Parassimpática

Ambas as divisões (simpática e parassimpática) utilizam uma cadeia de dois neurônios eferentes para transmitir impulsos do SNC aos órgãos efetores:

  • Neurônio Pré-ganglionar: Seu corpo celular está localizado no SNC (tronco cerebral ou medula espinhal). Seus axônios emergem do SNC e fazem sinapse em gânglios.
  • Neurônio Pós-ganglionar: Seu corpo celular está localizado no gânglio. Seus axônios (geralmente não mielinizados) terminam nos órgãos efetores (músculos lisos, músculo cardíaco, glândulas exócrinas).

Diferenças Anatômicas

  • Sistema Nervoso Simpático:
    • Neurônios Pré-ganglionares: Corpos celulares nos segmentos torácico e lombar da medula espinhal. Saem da medula e sinapsam em gânglios da cadeia paravertebral (paralela à medula) ou em gânglios pré-vertebrais (na cavidade abdominal).
    • Fibras Pré-ganglionares: Curtas.
    • Fibras Pós-ganglionares: Longas.
  • Sistema Nervoso Parassimpático:
    • Neurônios Pré-ganglionares: Corpos celulares no efluxo craniano (nervo oculomotor III, facial VII, glossofaríngeo IX, vago X) e no efluxo sacral.
    • Gânglios: Situam-se próximos ou na parede dos órgãos-alvo.
    • Fibras Pré-ganglionares: Longas.
    • Fibras Pós-ganglionares: Curtas.

Neurotransmissão no SNA

Os dois principais neurotransmissores no SNA são:

  • Acetilcolina (ACh): Utilizada por todos os neurônios pré-ganglionares (simpáticos e parassimpáticos) e pela maioria dos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos.
  • Norepinefrina (Nor ou NE): Utilizada pela maioria dos neurônios pós-ganglionares simpáticos.

Receptores no SNA

  • Receptores Colinérgicos (ativados pela ACh):
    • Muscarínicos (M): Ligados à proteína G. Encontrados em órgãos efetores parassimpáticos e em algumas terminações simpáticas (ex: glândulas sudoríparas).
    • Nicotínicos (N): Canais iônicos. Encontrados nos gânglios autônomos (Nn) e na junção neuromuscular somática (Nm).
  • Receptores Adrenérgicos (ativados pela Nor e Adrenalina):
    • Alfa (α): Subtipos α₁ e α₂.
    • Beta (β): Subtipos β₁, β₂ e β₃.

Neurotransmissão Colinérgica

  1. Síntese: Colina é captada no neurônio e combinada com Acetil-CoA para formar ACh, catalisada pela enzima colina acetiltransferase (ChAT).
  2. Armazenamento: ACh é armazenada em vesículas por um transportador (VAT).
  3. Liberação: A chegada de um potencial de ação causa a entrada de Ca²⁺, promovendo a fusão das vesículas com a membrana e a liberação de ACh na fenda sináptica por exocitose. A liberação pode ser bloqueada pela toxina botulínica.
  4. Interação com Receptores: ACh liga-se a receptores muscarínicos ou nicotínicos.
  5. Término de Ação: A ACh é degradada em colina e acetato pela enzima acetilcolinesterase (AChE) presente nas membranas sinápticas.

Neurotransmissão Adrenérgica

  1. Síntese: Inicia-se com a tirosina, que é convertida em DOPA e depois em dopamina. A dopamina é convertida em Norepinefrina (Nor) pela dopamina β-hidroxilase (DBH). Na medula adrenal, a Nor é convertida em Adrenalina (Adr) pela feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT).
  2. Armazenamento: Dopamina e Nor são armazenadas em vesículas por um transportador vesicular de monoaminas (VMAT).
  3. Liberação: Potencial de ação causa entrada de Ca²⁺ e exocitose das vesículas contendo Nor na fenda sináptica. Este processo depende de proteínas VAMPs e SNAPs.
  4. Interação com Receptores: Nor liga-se a receptores adrenérgicos (α ou β) nas células pós-sinápticas. Também pode ligar-se a autorreceptores pré-sinápticos para modular sua própria liberação.
  5. Término de Ação:
    • Recaptação: A Nor pode retornar ao terminal nervoso pré-sináptico (NET - sistema de captação 1) ou à célula pós-sináptica.
    • Metabolismo: Nor é metabolizada pela monoamina oxidase (MAO) no citoplasma ou pela catecol-O-metiltransferase (COMT) no espaço extracelular (principalmente hepática para catecolaminas circulantes).

Exceções e Considerações Especiais

  • Fibras Simpáticas Colinérgicas: Algumas fibras simpáticas pós-ganglionares, como as que inervam as glândulas sudoríparas, liberam ACh.
  • Medula Adrenal: A medula adrenal funciona como um neurônio pós-ganglionar simpático modificado, liberando adrenalina (80%) e norepinefrina (20%) na corrente sanguínea.
  • Sistema Nervoso Somático: Diferente do SNA, o sistema somático utiliza um único neurônio motor mielinizado que vai diretamente do SNC ao músculo esquelético, sem gânglios intermediários. A neurotransmissão ocorre na junção neuromuscular com a liberação de ACh em receptores nicotínicos musculares (Nm).

Farmacologia Autonômica: Agonistas e Antagonistas

Fármacos que interferem nas ações autonômicas são classificados como agonistas (mimetizam a ação do neurotransmissor) ou antagonistas (bloqueiam a ação do neurotransmissor).

Agentes Colinérgicos (Parassimpatomiméticos)

Mimetizam os efeitos da acetilcolina (ACh). Podem ser de ação direta (ligam-se aos receptores colinérgicos) ou indireta (aumentam a disponibilidade de ACh).

  • Agonistas Colinérgicos de Ação Direta:
    • Ésteres da Colina: Incluem ACh, metacolina, carbacol e betanecol.
    • Alcalóides Colinomiméticos Naturais: Pilocarpina, muscarina, arecolina.
    • Características: Estruturalmente semelhantes à ACh. Modificações na estrutura podem aumentar a seletividade para receptores muscarínicos ou nicotínicos e diminuir a degradação pela AChE.
    • Uso Clínico:
      • ACh: Miose cirúrgica, diagnóstico de hiperreatividade brônquica (inalação).
      • Metacolina: Diagnóstico de hiperreatividade brônquica.
      • Betanecol: Glaucoma, cirurgia ocular (miose), estimulação da bexiga atônica (retenção urinária).
      • Pilocarpina: Xerostomia (boca seca), glaucoma, miótico.
    • Efeitos Adversos Comuns: Sudorese, diarreia, cólicas intestinais, náuseas/vômitos, aperto na bexiga, visão turva, hipotensão.
    • Contraindicações: Asma, DPOC, obstrução urinária/GI, doença cardiovascular, hipotensão, hipertireoidismo.
  • Agentes Anticolinesterásicos (Colinomiméticos de Ação Indireta):
    • Mecanismo: Bloqueiam a enzima AChE, aumentando a concentração de ACh na fenda sináptica.
    • Classificação:
      • Reversíveis:
        • Curta Duração (ex: edrofônio): Ligam-se ao sítio aniônico, ação breve (minutos). Não atravessam a BHE. Usados no diagnóstico de miastenia grave.
        • Intermediária (ex: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina): Formam um complexo carbamilado com a enzima, com hidrólise lenta (horas). Atravessam a BHE (fisostigmina) ou não (neostigmina, piridostigmina). Usados no tratamento de glaucoma, atonia da bexiga/intestino, miastenia grave, reversão de bloqueio neuromuscular.
        • Ação Central (ex: tacrina, galantamina, donepezila, rivastigmina): Atravessam a BHE. Usados no tratamento da doença de Alzheimer para melhora cognitiva transitória.
      • Irreversíveis (ex: organofosforados): Ligam-se covalentemente ao sítio esterásico da AChE, com regeneração enzimática muito lenta (centenas de horas) ou impossível (envelhecimento enzimático).
    • Organofosforados:
      • Fontes: Gases de nervos (sarin, soman), inseticidas (paration, malation).
      • Toxicidade: Altamente lipossolúveis, absorvidos por pele e mucosas, atingem o SNC. Causam efeitos muscarínicos, nicotínicos e centrais.
      • Tratamento de Intoxicação: Lavagem da pele, manutenção das vias aéreas, diazepam (convulsões), atropina (antagoniza efeitos muscarínicos), oximas (pralidoxima) para regenerar a enzima (especialmente na junção neuromuscular).

Antagonistas Muscarínicos (Anticolinérgicos ou Parassimpatolíticos)

Bloqueiam os efeitos da ACh nos receptores muscarínicos.

  • Classificação:
    • Alcalóides Naturais: Atropina, escopolamina (hioscina).
    • Derivados Semissintéticos: Butil-escopolamina, ipratrópio, etc.
    • Derivados Sintéticos: Muitos com seletividade por subtipos de receptores (M₁, M₂, M₃, M₄).
  • Diferença entre Amônias Terciárias e Quaternárias:
    • Terciárias (ex: atropina, escopolamina): Lipossolúveis, atravessam a BHE, produzem efeitos centrais.
    • Quaternárias (ex: ipratrópio, butil-escopolamina): Não lipossolúveis, efeitos periféricos, menor risco de efeitos centrais.
  • Uso Clínico:
    • Trato Respiratório: Inibição da secreção brônquica (pré-medicação anestésica). Tratamento de DPOC (ipratrópio, tiotrópio).
    • Cardiovascular: Bradicardia, bloqueio atrioventricular (ipratrópio). Prevenção de parada cardíaca reflexa (atropina).
    • Gastrointestinal: Espasmolítico (butil-escopolamina). Tratamento de úlcera péptica (historicamente, pirenzepina M₁ seletiva).
    • Olhos: Midríase para exame de fundo de olho (tropicamida).
    • Trato Urinário: Incontinência e urgência urinária (oxibutinina, tolterodina, solifenacina - M₃ seletivos).
    • SNC: Doença de Parkinson (redução de tremores), controle de efeitos extrapiramidais de antipsicóticos, prevenção de cinetose (escopolamina).
  • Efeitos Adversos Comuns: Boca seca (xerostomia), visão turva, constipação, dispepsia, retenção urinária, taquicardia, sonolência, tontura, confusão (especialmente em idosos).
  • Intoxicação Atropínica: Secura da boca, sede, dificuldade de engolir, fala arrastada, dilatação pupilar, visão turva, taquicardia, pele quente e seca, retenção urinária, agitação, delirium, alucinações, coma, parada respiratória. Tratamento com fisostigmina (antídoto), benzodiazepínicos (sedação/convulsões), suporte ventilatório e controle da hipertermia.

Agonistas Simpáticos (Simpatomiméticos)

Estimulam o Sistema Nervoso Simpático. Podem ser de ação direta, indireta ou mista.

  • Classificação:
    • Ação Direta: Atuam diretamente nos receptores adrenérgicos (α ou β). Exemplos: fenilefrina (α₁), clonidina (α₂), isoproterenol (β₁, β₂), epinefrina (α, β), terbutalina (β₂), dobutamina (β₁).
    • Ação Indireta: Aumentam a disponibilidade de neurotransmissores (NE, Adr) por mecanismos como liberação de NE das varicosidades (anfetaminas), bloqueio da recaptação de NE (cocaína), inibição do metabolismo de monoaminas (selegilina - MAO, entacapona - COMT).
    • Ação Mista: Combinam ação direta e indireta. Exemplo: efedrina (libera NE e ativa receptores).
  • Uso Clínico:
    • Fenilefrina: Vasoconstrição (hipotensão, descongestionante nasal), midriático.
    • Clonidina: Hipertensão (uso limitado devido a efeitos colaterais).
    • Dobutamina: Aumento do débito cardíaco (insuficiência cardíaca, pós-cirurgia cardíaca).
    • Terbutalina: Broncodilatador (asma, DPOC).
    • Isoproterenol: Estimulação cardíaca (bradicardia, bloqueio cardíaco - uso limitado).
    • Epinefrina (Adrenalina): Parada cardíaca, anafilaxia, broncoespasmo. Vasodilatação em baixas doses (β), vasoconstrição em altas doses (α).
    • Anfetaminas: Estimulação do SNC (vigília, alerta, redução de fadiga - uso controlado/abusivo).

Antagonistas Simpáticos (Simpatolíticos)

Inibem ou antagonizam a ação do SNA simpático.

  • Antagonistas de Receptores α-Adrenérgicos:
    • Não Seletivos (ex: fenoxibenzamina, fentolamina): Vasodilatação, usados em feocromocitoma.
    • Seletivos α₁ (ex: prazosina, tansulosina, doxazosina, terazosina): Vasodilatação, tratamento de hipertensão e hiperplasia prostática benigna (tansulosina é urosseletiva).
    • Seletivos α₂ (ex: ioimbina): Pouco uso clínico.
    • Efeitos Adversos Comuns: Hipotensão postural, taquicardia, congestão nasal, dificuldade de ejaculação.
  • Antagonistas de Receptores β-Adrenérgicos (Betabloqueadores):
    • Não Seletivos (ex: propranolol, alprenolol, timolol, oxprenolol, pindolol): Bloqueiam β₁ e β₂. Usados em angina, hipertensão, arritmias, ansiedade, glaucoma (timolol).
    • Seletivos β₁ (ex: metoprolol, nebivolol): Bloqueiam principalmente β₁. Menor risco de broncoconstrição. Usados em hipertensão, insuficiência cardíaca (nebivolol também aumenta a liberação de NO).
    • Efeitos Adversos Comuns: Broncoconstrição (em não seletivos), hipotensão, bradicardia, fadiga, depressão, hipoglicemia, extremidades frias.
  • Antagonistas Não Seletivos α e β-Adrenérgicos:
    • Exemplos: Labetalol, carvedilol.
    • Uso: Hipertensão na gravidez (labetalol), insuficiência cardíaca (carvedilol).

Intoxicações e Antídotos

  • Intoxicação por Organofosforados (Anticolinesterásicos):
    • Sintomas: Muscarínicos (salivação, lacrimejamento, micção, defecação, náuseas, vômitos, espasmo brônquico, miose), Nicotínicos (fasciculações musculares, fraqueza, paralisia), Centrais (confusão, convulsões, coma).
    • Tratamento:
      • Atropina: Antagonista muscarínico, alivia os sintomas muscarínicos e centrais (mas não os neuromusculares).
      • Oximas (Pralidoxima): Regeneram a AChE fosforilada (mais eficaz na junção neuromuscular).
      • Suporte: Vias aéreas, ventilação, controle de convulsões (benzodiazepínicos).
  • Intoxicação por Anticolinérgicos (Atropínicos):
    • Sintomas: Boca seca, pupilas dilatadas, visão turva, taquicardia, pele quente e seca, retenção urinária, agitação, alucinações.
    • Tratamento:
      • Fisostigmina: Anticolinesterásico reversível que atravessa a BHE e antagoniza os efeitos centrais e periféricos.
      • Benzodiazepínicos: Para sedação e controle de convulsões.
      • Suporte: Ventilação, controle da hipertermia.

Resumo Comparativo das Divisões Simpática e Parassimpática

Característica Sistema Nervoso Simpático Sistema Nervoso Parassimpático
Tamanho Fibras Pré-ganglionar: Curta; Pós-ganglionar: Longa Pré-ganglionar: Longa; Pós-ganglionar: Curta
Localização Gânglios Cadeia paravertebral ou gânglios pré-vertebrais Próximos ou na parede dos órgãos-alvo
Neurotransmissor Pós-ganglionar Norepinefrina (maioria), Acetilcolina (glândulas sudoríparas) Acetilcolina
Receptores Pós-ganglionares α e β-adrenérgicos (maioria), Muscarínicos (glândulas sudoríparas) Muscarínicos (M)
Principais Efeitos Dilatação pupilar, taquicardia, broncodilatação, aumento da glicemia, inibição da digestão, vasoconstrição (maioria), vasodilatação (músculos esqueléticos). Miose, bradicardia, broncoconstrição, aumento da digestão, relaxamento de esfíncteres.
Situações Típicas Luta ou fuga, estresse, exercício. Repouso, digestão, conservação de energia.

Observação: A maioria dos órgãos recebe inervação dupla (simpática e parassimpática), e a atividade predominante de um sistema sobre o outro determina a resposta final do órgão. Alguns órgãos recebem apenas inervação simpática (medula adrenal, rins, músculos piloeretores, glândulas sudoríparas).